15世紀，特諾奇提特蘭和另外兩個城邦德斯科科和特拉科潘結成三國同盟，建立了俗稱阿茲特克帝國的聯盟國家，實際上應該算是城邦聯盟。阿茲特克帝國是前哥倫布時期中美洲最大的國家，也形成了獨特的阿茲特克文明。經濟實力的強盛使得阿茲特克文明在各方面都得到了長足的發展。阿茲特克三國同盟是三個城邦在贏得與阿茲特克人的舊主，特帕尼克斯國後建立的。最初，三個城邦的實力相當，但是特諾奇提特蘭逐漸成為三方中的主導者。在1520年，西班牙人來到阿茲特克時，德斯科科和特拉科潘已完全成為特諾奇提特蘭的附庸國。阿茲特克帝國經過一系列的擴張戰爭，成為了前哥倫布時期中美洲最強大的國家。阿茲特克帝國在鼎盛時期不但完全覆蓋了今墨西哥的中部，而且還占領了一些對於運輸技術極其落後的美洲人來說的「遙遠國度」。

　　西班牙征服者埃爾南·科爾特斯在1519年登陸尤卡坦半島時只有100名船員和530名士兵。科爾特斯在路上遇到了一些流浪在沿岸的西班牙人，他們加入了科爾特斯的隊伍。這些人穿越叢林到了瑪雅，途中遇上憎惡阿茲特克帝國的特拉斯卡拉人，並與其結為盟友，行軍到了阿茲特克的特諾奇提特蘭。他們進入特諾奇提特蘭後，受阿茲特克人優待，居住在一個庭院中。不久後，他垂涎於當地的財寶，便命令蒙特祖馬二世向他妥協。蒙特祖馬二世由於遵從了科爾特斯的要求而被憤怒的平民打成重傷，並在科爾特斯的庭院中死去。蒙特祖馬二世的侄子庫伊特拉華克（Cuitláuac）在登基4個月後因為西班牙人帶來的天花而死去。帝國最後的皇帝庫奧赫特莫克（時年18歲）登基。科爾特斯在經歷悲痛之夜後，指揮軍隊在戰鬥中大敗阿茲特克人，接下來取得了一連串的勝利，1521年4月28日，西班牙人及其盟軍開始作最後的圍攻，但阿茲特人用巧妙戰術及心理戰，讓西班牙人受阻。在經過長時間的圍城和大部份人口都死於饑餓與天花的情況下，1521年8月13日，皇帝庫奧赫特莫克向征服者科爾特斯的500人西班牙軍隊和15-23萬特拉斯卡拉盟軍投降。1525年2月26日，他被西班牙人絞死。

　　歐洲人來到新大陸的同時，也將美洲原住民從未患過的各式傳染病帶上了岸。抗疫能力較差的阿茲特克人在遭到以天花為主的「新型」傳染病的影響後，人口從1500萬驟降至300萬，使得瘟疫成為阿茲特克帝國迅速衰落的原因之一。首都特諾奇提特蘭在帝國滅亡後也被夷為平地。之後阿茲特克人的活人祭被歐洲人極其的誇大，以製造文明徵服野蠻的形象。[來源請求]阿茲特人又漸被迫改變宗教，與其他美洲民族一樣，他們的文化大部份都被歐洲侵略者剷除。現在墨西哥的首都墨西哥城是在特諾奇提特蘭的廢墟上重新建立的。